дизайн ногтей

Модель:

RUR 1818

Бренд Регейн Международное непатентованное название Миноксидил Состав 1 г препарата содержит: активное вещество - миноксидил – 47,50 мг*, вспомогательные вещества: этанол безводный – 536,30 мг, вода очищенная – 314,10 мг, бутИЛГидрокситолуол – 0,90 мг**, молочная кислота – 10,00 МГ, Лимонная кислота безводная – 1,00 мг, глицерол – 20,00 мг, цетиловый спирт – 11,00 мг, стеариловый спирт – 5,00 мг, полисорбат 60 – 4,00 мг; пропеллент — пропан/ н-бутан/изобутан (%) (48: 30:22) – 50,20 мг. * Фактическое количество Миноксидила, без пропеллента, составляет 50,00 мг/г; ** Фактическое количество бутилгидрокситолуола, без пропеллента, составляет 1,00 мг/г. Возраст с 18 лет Показания к применению лечение андрогенной алопеции у мужчин и женщин Способ применения и дозы Наружно. Перед применением лекарственного препарата РегейН® волосы и кожа волосистой части головы должны быть тщательно высушены. Для эффективности препарата и его достижения волосяных фолликулов важно наносить препарат на кожу волосистой части головы, а не на волосы. Доза для мужчин: 1 г (половину колпачка) пены наносить 2 раза в сутки (утром и вечером) на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять Регейн® чаще, чем 1 раз в 12 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 2г препарата (100 мГ миноксидила). Доза для женщин: 1г (половину колпачка) пены наносить 1 раз в сутки на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять препарат Регейн® чаще, чем 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 1 г препарата (50 мг миноксидила). Не наносить препарат Регейн® на другие участки тела. Рекомендации по использованию баллона: Повернуть колпачок таким образом, чтобы стрелки на распылителе и колпачке находились друг против Наклонив колпачок назад, снять его. Перед выдавливанием пены рекомендуется сначала сполоснуть пальцы холодной водой и тщательно высушить, так как при контакте с теплой кожей пена может раствориться. Перевернув баллон вверх дном, нажать на распылитель и выдавить на пальцы необходимое количество пены Распределить пену кончиками пальцев по участкам облысения и осторожно втереть в кожу волосистой части головы. 6. После использования препарата Регейн® надеть на баллон колпачок. Чтобы сохранить упаковку защищённой от случайного Вскрытия детьми, проверить, чтобы стрелки на распылителе и колпачке не были совмещены. После нанесения препарата Регейн® необходимо тщательно вымыть руки. Появление первых признаков приостановления выпадения волос и восстановления роста волос Возможно после применения лекарственного препарата Регейн® 2 раза в сутки у мужчин в течение 2-4 месяцев и 1 раз в сутки у женщин В течение 3-6 месяцев. Для достижения и поддержания достигнутого эффекта Восстановления роста волос пациент не должен прерывать применение препарата, иначе выпадение волос возобновится. Повышение дозы препарата или более частое его применение не приведет к улучшению результатов терапии. Если после применения лекарственного препарата Регейн® у мужчин в течение 16 недель и у женщин в течение 24 недель усиление роста волос не отмечается, то применение препарата следует прекратить. После начала применения лекарственного препарата Регейн® может отмечаться усиленное выпадение волос. Данный эффект Вызван Влиянием миноксидила. Он Выражается в стимулировании перехода волос из фазы покоя (телоген) в фазу роста (анаген). Таким образом, отмечается Выпадение старых волос, на месте которых вырастают Новые. Временное усиление Выпадения волос обычно продолжается в течение 2-6 недель с момента начала лечения, а затем уменьшается в течение двух недель. Область применения Наружно. Перед применением лекарственного препарата Регейн® волосы и кожа волосистой части головы должны быть тщательно высушены. Для эффективности препарата и его достижения волосяных фолликулов важно наносить препарат на кожу волосистой части головы, а не на волосы. Доза для мужчин: 1 г (половину колпачка) аэрозоля наносить 2 раза в сутки (утром и вечером) на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять Регейн® чаще, чем 1 раз в 12 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 2 г препарата (100 мг миноксидила). Доза для женщин: 1 г (половину колпачка) аэрозоля наносить 1 раз в сутки на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять препарат Регейн® чаще, чем 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 1 г препарата (50 мг миноксидила). Не наносить препарат Регейн® на другие участки тела. Меры предосторожности Рекомендации по применению лекарственного препарата совместно со средствами по уходу за волосами: Лекарственный препарат не будет эффективен при использовании: фена после нанесения аэрозоля на кожу головы; средств по уходу за волосами, которые могут вызвать образование рубцов, а также глубокие ожоги кожи головы; методов ухода за волосами, требующих сильного оттягивания волос от кожи головы (например, плетение «тугих» кос (брейдинг) или прическа «конский хвост»). Для нанесения лекарственного препарата нет необходимости в мытье головы. В случае мытья головы перед применением лекарственного препарата, необходимо высушить волосы и кожу головы. При использовании средств для укладки волос необходимо сначала нанести аэрозоль и дождаться, пока он высохнет, а затем использовать средства для укладки волос. Мытье головы допускается не менее чем через 4 часа после нанесения лекарственного препарата. Данных о влиянии окрашивания, химической завивки, распрямителей для волос на эффективность лекарственного препарата нет. Поскольку химическая завивка и окрашивание могут вызывать раздражение кожи головы, рекомендованы следующие меры предосторожности: До окрашивания и/или химической завивки необходимо убедиться, что лекарственный препарат был смыт с волос и кожи головы, чтобы избежать возможного раздражения кожи головы. Для достижения наилучших результатов не следует наносить лекарственный препарат в один день с химической обработкой волос. После использования каких-либо химических веществ не наносить лекарственный препарат в течение 24 часов, чтобы убедиться, что кожа головы не раздражена после химической завивки и/или окрашивания. Перед тем как начать лечение препаратом Регейн®, пациенты должны пройти общее обследование, включающее сбор и изучение медицинского анамнеза. Врач должен убедиться в том, что кожа волосистой части головы здорова. Наносить лекарственный препарат Регейн® следует только на здоровую кожу волосистой части головы. Нельзя использовать его при воспалении, инфицировании, раздражении, болезненности кожи, а также одновременно с другими лекарственными препаратами, наносимыми на кожу волосистой части головы. Не следует применять лекарственный препарат Регейн® в случаях внезапного выпадения волос, очаговой алопеции, когда алопеция развивается после родов, в случае облысения, вызванного приемом лекарственных средств, неправильным питанием (дефицит железа, витамина А), в результате укладки волос в «тугие» прически, а также в том случае, когда причина выпадения волос неизвестна. При появлении снижения артериального давления или боли в грудной клетке, учащенного сердцебиения, слабости или головокружения, внезапного необъяснимого увеличения массы тела, отека кистей или стоп, стойкого покраснения или раздражения кожи волосистой части головы следует прекратить применение препарата Регейн® и обратиться к врачу. Некоторые компоненты препарата могут вызывать жжение и раздражение. В случае попадания препарата на чувствительные поверхности (глаза, раздраженную кожу, слизистые оболочки) необходимо промыть пораженный участок большим количеством прохладной воды. Препарат содержит бутилгидрокситолуол, цетиловый и стеариловый спирт, которые могут вызвать местные кожные реакции (например, контактный дерматит). Случайный прием препарата внутрь может привести к развитию серьезных нежелательных явлений со стороны сердца. Поэтому данный препарат следует хранить в местах, недоступных для детей. Содержимое аэрозольного баллона находится под давлением. Не прокалывать и не сжигать аэрозольный баллон. Препарат легко воспламеняется, поэтому не следует распылять содержимое аэрозольного баллона вблизи открытого огня, полированных или окрашенных поверхностей. Следует избегать контакта аэрозольного баллона с источниками открытого огня при использовании, хранении и утилизации. Не нагревать баллон выше 50 °С. При нанесении препарата следует воздержаться от курения. Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности – не выливайте его в сточные воды и не выбрасывайте на улицу! Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду! Код АТХ D11AX01 Лекарственная форма пена для наружного применения Действующие вещества миноксидил – 47,50 мг Вспомогательные вещества этанол безводный – 536,30 мг, вода очищенная – 314,10 мг, бутилгидрокситолуол – 0,90 мг**, молочная кислота – 10,00 мг, лимонная кислота безводная – 1,00 мг, глицерол – 20,00 мг, цетиловый спирт – 11,00 мг, стеариловый спирт – 5,00 мг, полисорбат 60 – 4,00 мг; пропеллент – пропан/н-бутан/изобутан (%) (48 : 30 : 22) – 50,20 мг Фармакологическая группа средство лечения алопеции Фармакодинамика Являясь периферическим вазодилататором, миноксидил при наружном применении усиливает микроциркуляцию в области волосяных фолликулов. Миноксидил стимулирует фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), который, как предполагается, ответственен за повышение проницаемости капилляров, что свидетельствует о высокой метаболической активности, наблюдаемой в фазе анагена. Миноксидил стимулирует рост волос у пациентов с наследственной потерей волос (андрогенная алопеция) в начальной и умеренной стадии. Точный механизм действия миноксидила для наружного применения при Выпадении волос до конца не изучен. Фармакокинетика Всасывание. При наружном применении на неповрежденную кожу приблизительно 1-2 % раствора Миноксидила подвергается системной абсорбции. В клиническом исследований Системная абсорбция 5 % пены для наружного применения составила приблизительно половину от системной абсорбции 5 % раствора для наружного применения. Средние значения площади под кривой «концентрация-время» AUC (0-12 ч) и максимальной концентрации (Cmax) при применении 5 % пены составили 8.81 нг×ч/мл и 1,11 нг/мл, соответственно, что соответствует приблизительно 50 % аналогичных показателей при использовании 5 % раствора (18,71 нг×ч/мл и 2,13 нг/мл. соответственно). Время до достижения максимальной концентрации миноксидила (TCmax) при применении 5 % пены составляет 5,42 ч сходно с таковым при применении 5 % раствора (5,79 ч). Влияние Миноксидила на гемодинамику не выражено до тех пор, пока средняя сывороточная концентрация Миноксидила не достигнет 21,7 нг/мл. Распределение. Хотя ранее сообщалось о том, что Миноксидил не связывается с белками Плазмы, позднее методом ультрафильтрации in vitro было продемонстрировано его обратимое связывание с белками плазмы крови человека в диапазоне 37-39 %. Поскольку абсорбируется только 1-2 % нанесенного наружно Миноксидила, Степень его связыания с белками плазмы, отмечающегося іn vivo после наружного нанесения, будет Клинически незначимой. Объем распределения миноксидила после Внутривенного введения в дозе 4,6 мг и 18,4 мг составляет 73,1 ли 69,2 л, соответственно. Метаболизм. Примерно 60 % миноксидила, абсорбировавшегося после наружного применения, метаболизируется с образованием миноксидила люкуронида, преимущественно в печени. Выведение. Период полувыведения миноксидила для наружного применения в среднем составляет 22 ч, по сравнению с 1,49 ч при пероральном применении. 97% миноксидила и его метаболитов экскретируются почками и 3 % — через кишечник. После прекращения применения препарата примерно 95 % миноксидила, нанесенного наружно, выводится в течение 4-х дней. Противопоказания Повышенная чувствительность к Миноксидилу или другим компонентам препарата; • нарушение целостности кожных покровов; • дерматозы волосистой части головы; • одновременное применение других лекарственных средств на коже головы; • беременность; • период грудного вскармливания; • Возраст: младше 18 лет и старше 65 лет. Применение при беременности и в период кормления грудью Препарат Регейн® в виде пены противопоказан женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания. Пациентам, которым следуют принимать с осторожностью Пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями и аритмией, почечной и печеночной недостаточностью перед началом лечения препаратом Регейн® необходимо проконсультироваться с врачом. Побочное действие Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (21/100, 1/1000

Модель:

RUR 3868

Бренд Регейн Международное непатентованное название Миноксидил Состав 1 г препарата содержит: активное вещество - миноксидил – 47,50 мг*, вспомогательные вещества: этанол безводный – 536,30 мг, вода очищенная – 314,10 мг, бутИЛГидрокситолуол – 0,90 мг**, молочная кислота – 10,00 МГ, Лимонная кислота безводная – 1,00 мг, глицерол – 20,00 мг, цетиловый спирт – 11,00 мг, стеариловый спирт – 5,00 мг, полисорбат 60 – 4,00 мг; пропеллент — пропан/ н-бутан/изобутан (%) (48: 30:22) – 50,20 мг. * Фактическое количество Миноксидила, без пропеллента, составляет 50,00 мг/г; ** Фактическое количество бутилгидрокситолуола, без пропеллента, составляет 1,00 мг/г. Возраст с 18 лет Показания к применению лечение андрогенной алопеции у мужчин и женщин Способ применения и дозы Наружно. Перед применением лекарственного препарата РегейН® волосы и кожа волосистой части головы должны быть тщательно высушены. Для эффективности препарата и его достижения волосяных фолликулов важно наносить препарат на кожу волосистой части головы, а не на волосы. Доза для мужчин: 1 г (половину колпачка) пены наносить 2 раза в сутки (утром и вечером) на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять Регейн® чаще, чем 1 раз в 12 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 2г препарата (100 мГ миноксидила). Доза для женщин: 1г (половину колпачка) пены наносить 1 раз в сутки на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять препарат Регейн® чаще, чем 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 1 г препарата (50 мг миноксидила). Не наносить препарат Регейн® на другие участки тела. Рекомендации по использованию баллона: Повернуть колпачок таким образом, чтобы стрелки на распылителе и колпачке находились друг против Наклонив колпачок назад, снять его. Перед выдавливанием пены рекомендуется сначала сполоснуть пальцы холодной водой и тщательно высушить, так как при контакте с теплой кожей пена может раствориться. Перевернув баллон вверх дном, нажать на распылитель и выдавить на пальцы необходимое количество пены Распределить пену кончиками пальцев по участкам облысения и осторожно втереть в кожу волосистой части головы. 6. После использования препарата Регейн® надеть на баллон колпачок. Чтобы сохранить упаковку защищённой от случайного Вскрытия детьми, проверить, чтобы стрелки на распылителе и колпачке не были совмещены. После нанесения препарата Регейн® необходимо тщательно вымыть руки. Появление первых признаков приостановления выпадения волос и восстановления роста волос Возможно после применения лекарственного препарата Регейн® 2 раза в сутки у мужчин в течение 2-4 месяцев и 1 раз в сутки у женщин В течение 3-6 месяцев. Для достижения и поддержания достигнутого эффекта Восстановления роста волос пациент не должен прерывать применение препарата, иначе выпадение волос возобновится. Повышение дозы препарата или более частое его применение не приведет к улучшению результатов терапии. Если после применения лекарственного препарата Регейн® у мужчин в течение 16 недель и у женщин в течение 24 недель усиление роста волос не отмечается, то применение препарата следует прекратить. После начала применения лекарственного препарата Регейн® может отмечаться усиленное выпадение волос. Данный эффект Вызван Влиянием миноксидила. Он Выражается в стимулировании перехода волос из фазы покоя (телоген) в фазу роста (анаген). Таким образом, отмечается Выпадение старых волос, на месте которых вырастают Новые. Временное усиление Выпадения волос обычно продолжается в течение 2-6 недель с момента начала лечения, а затем уменьшается в течение двух недель. Область применения Наружно. Перед применением лекарственного препарата Регейн® волосы и кожа волосистой части головы должны быть тщательно высушены. Для эффективности препарата и его достижения волосяных фолликулов важно наносить препарат на кожу волосистой части головы, а не на волосы. Доза для мужчин: 1 г (половину колпачка) аэрозоля наносить 2 раза в сутки (утром и вечером) на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять Регейн® чаще, чем 1 раз в 12 часов. Суммарная суточная доза не должна превышать 2 г препарата (100 мг миноксидила). Доза для женщин: 1 г (половину колпачка) аэрозоля наносить 1 раз в сутки на пораженные участки волосистой части головы. Не следует применять препарат Регейн® чаще, чем 1 раз в сутки. Суточная доза не должна превышать 1 г препарата (50 мг миноксидила). Не наносить препарат Регейн® на другие участки тела. Меры предосторожности Рекомендации по применению лекарственного препарата совместно со средствами по уходу за волосами: Лекарственный препарат не будет эффективен при использовании: фена после нанесения аэрозоля на кожу головы; средств по уходу за волосами, которые могут вызвать образование рубцов, а также глубокие ожоги кожи головы; методов ухода за волосами, требующих сильного оттягивания волос от кожи головы (например, плетение «тугих» кос (брейдинг) или прическа «конский хвост»). Для нанесения лекарственного препарата нет необходимости в мытье головы. В случае мытья головы перед применением лекарственного препарата, необходимо высушить волосы и кожу головы. При использовании средств для укладки волос необходимо сначала нанести аэрозоль и дождаться, пока он высохнет, а затем использовать средства для укладки волос. Мытье головы допускается не менее чем через 4 часа после нанесения лекарственного препарата. Данных о влиянии окрашивания, химической завивки, распрямителей для волос на эффективность лекарственного препарата нет. Поскольку химическая завивка и окрашивание могут вызывать раздражение кожи головы, рекомендованы следующие меры предосторожности: До окрашивания и/или химической завивки необходимо убедиться, что лекарственный препарат был смыт с волос и кожи головы, чтобы избежать возможного раздражения кожи головы. Для достижения наилучших результатов не следует наносить лекарственный препарат в один день с химической обработкой волос. После использования каких-либо химических веществ не наносить лекарственный препарат в течение 24 часов, чтобы убедиться, что кожа головы не раздражена после химической завивки и/или окрашивания. Перед тем как начать лечение препаратом Регейн®, пациенты должны пройти общее обследование, включающее сбор и изучение медицинского анамнеза. Врач должен убедиться в том, что кожа волосистой части головы здорова. Наносить лекарственный препарат Регейн® следует только на здоровую кожу волосистой части головы. Нельзя использовать его при воспалении, инфицировании, раздражении, болезненности кожи, а также одновременно с другими лекарственными препаратами, наносимыми на кожу волосистой части головы. Не следует применять лекарственный препарат Регейн® в случаях внезапного выпадения волос, очаговой алопеции, когда алопеция развивается после родов, в случае облысения, вызванного приемом лекарственных средств, неправильным питанием (дефицит железа, витамина А), в результате укладки волос в «тугие» прически, а также в том случае, когда причина выпадения волос неизвестна. При появлении снижения артериального давления или боли в грудной клетке, учащенного сердцебиения, слабости или головокружения, внезапного необъяснимого увеличения массы тела, отека кистей или стоп, стойкого покраснения или раздражения кожи волосистой части головы следует прекратить применение препарата Регейн® и обратиться к врачу. Некоторые компоненты препарата могут вызывать жжение и раздражение. В случае попадания препарата на чувствительные поверхности (глаза, раздраженную кожу, слизистые оболочки) необходимо промыть пораженный участок большим количеством прохладной воды. Препарат содержит бутилгидрокситолуол, цетиловый и стеариловый спирт, которые могут вызвать местные кожные реакции (например, контактный дерматит). Случайный прием препарата внутрь может привести к развитию серьезных нежелательных явлений со стороны сердца. Поэтому данный препарат следует хранить в местах, недоступных для детей. Содержимое аэрозольного баллона находится под давлением. Не прокалывать и не сжигать аэрозольный баллон. Препарат легко воспламеняется, поэтому не следует распылять содержимое аэрозольного баллона вблизи открытого огня, полированных или окрашенных поверхностей. Следует избегать контакта аэрозольного баллона с источниками открытого огня при использовании, хранении и утилизации. Не нагревать баллон выше 50 °С. При нанесении препарата следует воздержаться от курения. Если лекарственное средство пришло в негодность или истек срок годности – не выливайте его в сточные воды и не выбрасывайте на улицу! Поместите лекарственное средство в пакет и положите в мусорный контейнер. Эти меры помогут защитить окружающую среду! Код АТХ D11AX01 Лекарственная форма пена для наружного применения Действующие вещества миноксидил – 47,50 мг Вспомогательные вещества этанол безводный – 536,30 мг, вода очищенная – 314,10 мг, бутилгидрокситолуол – 0,90 мг**, молочная кислота – 10,00 мг, лимонная кислота безводная – 1,00 мг, глицерол – 20,00 мг, цетиловый спирт – 11,00 мг, стеариловый спирт – 5,00 мг, полисорбат 60 – 4,00 мг; пропеллент – пропан/н-бутан/изобутан (%) (48 : 30 : 22) – 50,20 мг Фармакологическая группа средство лечения алопеции Фармакодинамика Являясь периферическим вазодилататором, миноксидил при наружном применении усиливает микроциркуляцию в области волосяных фолликулов. Миноксидил стимулирует фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), который, как предполагается, ответственен за повышение проницаемости капилляров, что свидетельствует о высокой метаболической активности, наблюдаемой в фазе анагена. Миноксидил стимулирует рост волос у пациентов с наследственной потерей волос (андрогенная алопеция) в начальной и умеренной стадии. Точный механизм действия миноксидила для наружного применения при Выпадении волос до конца не изучен. Фармакокинетика Всасывание. При наружном применении на неповрежденную кожу приблизительно 1-2 % раствора Миноксидила подвергается системной абсорбции. В клиническом исследований Системная абсорбция 5 % пены для наружного применения составила приблизительно половину от системной абсорбции 5 % раствора для наружного применения. Средние значения площади под кривой «концентрация-время» AUC (0-12 ч) и максимальной концентрации (Cmax) при применении 5 % пены составили 8.81 нг×ч/мл и 1,11 нг/мл, соответственно, что соответствует приблизительно 50 % аналогичных показателей при использовании 5 % раствора (18,71 нг×ч/мл и 2,13 нг/мл. соответственно). Время до достижения максимальной концентрации миноксидила (TCmax) при применении 5 % пены составляет 5,42 ч сходно с таковым при применении 5 % раствора (5,79 ч). Влияние Миноксидила на гемодинамику не выражено до тех пор, пока средняя сывороточная концентрация Миноксидила не достигнет 21,7 нг/мл. Распределение. Хотя ранее сообщалось о том, что Миноксидил не связывается с белками Плазмы, позднее методом ультрафильтрации in vitro было продемонстрировано его обратимое связывание с белками плазмы крови человека в диапазоне 37-39 %. Поскольку абсорбируется только 1-2 % нанесенного наружно Миноксидила, Степень его связыания с белками плазмы, отмечающегося іn vivo после наружного нанесения, будет Клинически незначимой. Объем распределения миноксидила после Внутривенного введения в дозе 4,6 мг и 18,4 мг составляет 73,1 ли 69,2 л, соответственно. Метаболизм. Примерно 60 % миноксидила, абсорбировавшегося после наружного применения, метаболизируется с образованием миноксидила люкуронида, преимущественно в печени. Выведение. Период полувыведения миноксидила для наружного применения в среднем составляет 22 ч, по сравнению с 1,49 ч при пероральном применении. 97% миноксидила и его метаболитов экскретируются почками и 3 % — через кишечник. После прекращения применения препарата примерно 95 % миноксидила, нанесенного наружно, выводится в течение 4-х дней. Противопоказания Повышенная чувствительность к Миноксидилу или другим компонентам препарата; • нарушение целостности кожных покровов; • дерматозы волосистой части головы; • одновременное применение других лекарственных средств на коже головы; • беременность; • период грудного вскармливания; • Возраст: младше 18 лет и старше 65 лет. Применение при беременности и в период кормления грудью Препарат Регейн® в виде пены противопоказан женщинам во время беременности и в период грудного вскармливания. Пациентам, которым следуют принимать с осторожностью Пациентам с сердечнососудистыми заболеваниями и аритмией, почечной и печеночной недостаточностью перед началом лечения препаратом Регейн® необходимо проконсультироваться с врачом. Побочное действие Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (21/100, 1/1000

Модель:

RUR 1005

Для лечения алопеции и стабилизации процесса выпадения волос у мужчин и женщин. Спрей для наружного применения ALERANA®: улучшает микроциркуляцию в коже головы, стимулирует переход волосяных фолликулов в активную фазу роста, снижает воздействие андрогенов на волосяные фолликулы. Клинически доказано: повышенное выпадение волос прекращается уже через 6 недель лечения в 87% случаев Механизм действия Спреи ALERANA® воздействуют непосредственно на корни волос. Спреи увеличивают микроциркуляцию в коже головы, восстанавливают нормальное питание волосяных фолликулов. Благодаря этому они останавливают интенсивное выпадение и стимулируют рост новых волос. Состав 1 мл препарата содержит: действующее вещество: миноксидил - 50,0 мг; вспомогательные вещества: пропиленгликоль - 0,5 мл, этанол 95 % (этиловый спирт 95 %) - 0,3 мл, вода очищенная - до 1,0 мл. Показания Рекомендован для лечения интенсивного выпадения волос восстанавливает нормальное развитие волосяных фолликулов останавливает интенсивное выпадение волос стимулирует рост новых волос увеличивает продолжительность фазы активного роста волоса способствует увеличению толщины волоса повышает густоту волос препарат эффективен при лечении андрогенной алопеции. Противопоказания повышенная чувствительность к миноксидилу или другим компонентам препарата; возраст младше 18 лет; нарушение целостности кожных покровов, дерматозы волосистой части головы. С осторожностью: пожилой возраст - старше 65 лет (при местном применении). Применение при беременности и кормлении грудью Препарат Алерана®не следует применять во время беременности и лактации. Применение у детей противопоказано: возраст младше 18 лет. Применение у пожилых пациентов С осторожностью: пожилой возраст - старше 65 лет (при местном применении). Особые указания Не наносить препарат на другие участки тела. Наносите препарат Алерана® только на сухую кожу волосистой части головы после купания или подождите около 4 ч после нанесения препарата перед купанием. Не давайте голове намокнуть ранее, чем через 4 ч после нанесения препарата. Если Вы наносили препарат с помощью кончиков пальцев, после обработки головы руки следует тщательно вымыть. Мыть волосы при применении препарата Алерана® рекомендуется в привычном режиме. Лак для волос и другие средства ухода за волосами могут использоваться в период применения препарата Алерана® . Перед нанесением средств для ухода за волосами необходимо сначала нанести препарат Алерана® и подождать, пока обработанный участок кожи полностью не высохнет. Не имеется данных о том, что окраска волос, выполнение химической завивки или использование смягчителей для волос может каким-либо образом снижать эффективность препарата. Однако, для предотвращения возможного раздражения волосистой части головы необходимо убедиться в том, что препарат был полностью смыт с волос и волосистой части кожи головы перед использованием данных химических средств. Перед тем как начать лечение препаратом Алерана®, пациенты должны пройти общее обследование, включающее сбор и изучение медицинского анамнеза. Врач должен убедиться в том, что кожа волосистой части головы здорова. При появлении системных побочных эффектов или тяжелых кожных реакций пациентам следует отменить препарат и обратиться к врачу. В состав препарата Алерана® входит этиловый спирт, который может вызывать воспаление и раздражение глаз. В случае попадания препарата на чувствительные поверхности (глаза, раздраженную кожу, слизистые оболочки) необходимо промыть участок большим количеством холодной воды. Передозировка Случайный прием внутрь препарата Алерана® может вызвать системные побочные эффекты, обусловленные сосудорасширяющими свойствами миноксидила (5 мл 2%-го раствора содержат 100 мг миноксидила - максимальную рекомендованную дозу для взрослых при лечении артериальной гипертензии; 5 мл 5%-го раствора содержат 250 мг миноксидила, т.е. дозу в 2.5 раза превышающую максимальную рекомендованную суточную дозу для взрослых при лечении артериальной гипертензии). Признаки передозировки: задержка жидкости, снижение артериального давления, тахикардия. Лечение: для устранения задержки жидкости при необходимости могут быть назначены диуретики; для лечения тахикардии - бета-адреноблокаторы. Для лечения гипотензии следует ввести внутривенно 0.9% раствор натрия хлорида. Не следует назначать симпатомиметические средства, например, норэпинефрин и эпинефрин, обладающие чрезмерной кардиостимулирующей активностью. Лекарственное взаимодействие Существует теоретическая возможность усиления ортостатической гипотензии у пациентов, получающих сопутствующее лечение периферическими сосудорасширяющими средствами, не получившая, однако, клинического подтверждения. Нельзя исключить очень незначительное повышение содержания миноксидила в крови пациентов, страдающих артериальной гипертензией и принимающих миноксидил внутрь в случае одновременного использования препарата Алерана®, хотя соответствующие клинические исследования не проводились. Установлено, что миноксидил для наружного применения может взаимодействовать с некоторыми другими лекарственными средствами для наружного применения. Одновременное использование раствора миноксидила для наружного применения и крема, содержащего бетаметазон (0.05%) приводит к снижению системного всасывания миноксидила. Одновременное использование крема, содержащего третиноин (0.05%), приводит к повышенному всасыванию миноксидила. Одновременное нанесение на кожу миноксидила и препаратов для наружного применения, таких как третиноин и дитранол, которые вызывают изменения защитных функций кожи, может привести к увеличению всасывания миноксидила. Фармакологическое действие При местном применении миноксидила отмечено его стимулирующее влияние на рост волос у лиц с андрогенной алопецией (поредением волос, облысением). Улучшает микроциркуляцию, стимулирует переход волосяных фолликулов в активную растущую фазу, изменяет воздействие андрогенов на волосяные мешочки. Уменьшает образование 5-альфа-дегидростерона (возможно, опосредованно), который играет существенную роль в формировании облысения. Наилучший эффект оказывает при небольшой давности заболевания (не более 10 лет), молодом возрасте пациентов, лысине в области темени не более 10 см, наличии в центре лысины более 100 пушковых и терминальных волос. Проявление признаков роста волос отмечается через 4 и более месяцев применения препарата. Начало и степень выраженности эффекта могут колебаться у разных больных. 5%-ый раствор препарата стимулирует рост волос сильнее, чем 2%-ый раствор, что было отмечено по увеличению роста пушковых волос. После прекращения применения препарата Алерана® рост новых волос приостанавливается, и в течение 3-4 месяцев возможно восстановление исходного внешнего вида. Точный механизм действия препарата Алерана® при лечении андрогенетической алопеции неизвестен. Миноксидил неэффективен в случае облысения, вызванного приемом лекарственного средства, неправильным питанием (дефицит железа (Fe), витамина А), в результате укладки волос в "тугие" прически. Фармакокинетика При наружном применении миноксидил плохо всасывается через нормальную неповрежденную кожу: в среднем 1.5% (0.3–4.5%) общей нанесенной дозы поступает в системный кровоток. Влияние сопутствующих кожных заболеваний на всасывание миноксидила неизвестно. После прекращения применения препарата примерно 95% миноксидила, попавшего в системный кровоток, выводится в течение 4 дней. Профиль метаболической биотрансформации миноксидила после наружного применения препарата Алерана® до настоящего времени полностью не изучен. Миноксидил не связывается с белками плазмы и выводится почками посредством клубочковой фильтрации. Миноксидил не проникает через гематоэнцефалический барьер. Экскретируются преимущественно с мочой. Миноксидил и его метаболиты выводятся с помощью гемодиализа. Побочные действия Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль; очень редко – головокружение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – кожный зуд, сыпь; редко – дерматит, проявляющийся в виде покраснения, шелушения и воспаления; очень редко – временное выпадение волос, изменение цвета волос, нарушение текстуры волос, гипертрихоз (нежелательный рост волос вне места применения), реакции в месте применения (эти реакции могут распространяться на уши и лицо, включают: кожный зуд, раздражение, боль, сыпь, отек, сухость кожи, эритему; однако в некоторых случаях реакции могут быть более тяжелыми, включая: эксфолиацию, дерматит, образование пузырей, кровотечение, изъязвление). Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко – ангионевротический отек (проявлениями ангионевротического отека могут быть: отек губ, отек тканей ротовой полости, отек ротоглотки, отек глотки и отек языка), гиперчувствительность (проявлениями гиперчувствительности могут быть: генерализованная эритема, генерализованный кожный зуд, отек лица и чувство стеснения в горле), аллергический контактный дерматит. Нарушения со стороны органа зрения: очень редко – раздражение глаз. Нарушения со стороны сердца: очень редко: тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко – одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень редко – тошнота, рвота. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко – периферический отек, боль в грудной клетке. Нарушение со стороны сосудов: нечасто – снижение артериального давления. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Режим дозирования Наружно. Независимо от размера обрабатываемого участка следует наносить 1 мл раствора с помощью дозатора (7 нажатий) 2 раза в день на пораженные участки волосистой части головы, начиная с центра проблемной зоны. После применения необходимо вымыть руки. Суммарная суточная доза не должна превышать 2 мл (доза не зависит от размера пораженной области). Пациентам, у которых при применении 2%-го раствора не наблюдается косметически удовлетворительного роста волос, и пациентам, для которых желателен более быстрый рост волос, можно использовать 5%-ый раствор. Для мужчин Алерана® наиболее эффективна при выпадении волос на макушке, для женщин - при выпадении волос в области срединного пробора. Наносите препарат Алерана® только на сухую кожу волосистой части головы. Раствор не требует смывания. Появление первых признаков стимуляции роста волос возможно после применения препарата 2 раза в сут в течение 4 месяцев или более. Начало и степень выраженности роста волос, а также качество волос могут колебаться у различных больных. Согласно единичным сообщениям в течение 3-4 месяцев после прекращения лечения можно ожидать восстановления исходного внешнего вида. Срок лечения в среднем - около 1 года Рекомендации по использованию насадок: Закрепленный на флаконе дозатор лучше подходит для нанесения раствора на большие проблемные участки волосистой части головы. Для нанесения препарата под длинные волосы или на небольшие участки кожи головы удобнее использовать удлиненную распылительную насадку. Для этого необходимо снять закрепленный на флаконе дозатор и укрепить удлиненную распылительную насадку

Модель:

RUR 727

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 1021

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 550

Показания Лечение андрогенетической алопеции у мужчин и женщин. Противопоказания Противопоказания Повышенная чувствительность к миноксидилу или другим компонентам препарата. Возраст младше 18 лет и старше 65 лет. Нарушение целостности кожных покровов, дерматозы волосистой части головы. Одновременное применение других лекарственных средств для нанесения на кожу головы. Беременность, период грудного вскармливания. С осторожностью: Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и аритмией, пациентам с почечной и печеночной недостаточностью перед началом лечения препаратом необходимо проконсультироваться с врачом. Беременность Препарат противопоказан женщинам во время беременности в период грудного вскармливания. Применение и дозы Только для наружного применения. Независимо от размера наносить 1 мл раствора с помощью дозатора (7 нажатий) 2 раза в день на пораженные участки волосистой части головы, начиная с центра пораженной зоны. После применения необходимо вымыть руки. Суммарная суточная доза не должна превышать 2 мл (доза не зависит от размера пораженной области). Для мужчин препарат Ревасил наиболее эффективен при выпадении волос на макушке, для женщин - при выпадении волос в области срединного пробора. Наносите препарат Ревасил только на сухую кожу волосистой части головы. Раствор не требует смывания. Появление первых признаков приостановления выпадения волос и восстановления роста волос возможно после применения лекарственного препарата Ревасил 2 раза в сутки в течение 2-4 месяцев. Для достижения и поддержания достигнутого эффекта восстановления роста волос пациент не должен прерывать применение препарата, иначе выпадение волос возобновится. Повышение дозы препарата или более частое его применение не приведет к улучшению результатов терапии. Если после применения лекарственного препарата Ревасил в течение 16 недель усиление роста волос не отмечается, то применение препарата следует прекратить. После начала применения лекарственного препарата Ревасил может отмечаться усиленное выпадение волос. Данный эффект вызван влиянием миноксидила. Он выражается в стимулировании перехода волос из фазы покоя (телоген) в фазу роста (анаген). Таким образом, отмечается выпадение старых волос, на месте которых вырастают новые. Временное усиление выпадения волос обычно продолжается в течение 2-6 недель с момента начала лечения, а затем уменьшается в течение 2 недель. Если повышенное выпадение волос продолжается, то применение препарата следует прекратить и проконсультироваться с врачом. Для эффективности препарата и его достижения волосяных фолликулов важно наносить препарат на кожу волосистой части головы, а не на волосы. Не наносить препарат Ревасил на другие участки тела. Особые группы пациентов. Нет рекомендаций по дозированию препарата Ревасил для применения у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто >:1/10: часто от >:1/100 до <:1/10: нечасто >:1/1000 до <:1/100: редко от >:1/10000 до <:1/1000: очень редко <:1/10000, включая отдельные сообщения: частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль: очень редко - головокружение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожный зуд, сыпь: редко - дерматит, проявляющийся в виде покраснения, шелушения и воспаления: очень редко - временное выпадение волос, изменение цвета волос, нарушение текстуры волос, гипертрихоз (нежелательный рост волос вне места применения), реакции в месте применения (эти реакции могут распространяться на уши и лицо, включают: кожный зуд, раздражение, боль, сыпь, отек, сухость кожи, эритему: однако в некоторых случаях реакции могут быть более тяжелыми, включая: эксфолиацию, дерматит, образование пузырей, кровотечение, изъязвление) Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - ангионевротический отек (проявлениями ангионевротического отека могут быть: отек губ, отек тканей ротовой полости, отек ротоглотки, отек глотки и отек языка), гиперчувствительность (проявлениями гиперчувствительности могут быть: генерализованная эритема, генерализованный кожный зуд, отек лица и чувство стеснения в горле), аллергический контактный дерматит. Нарушения со стороны органа зрения: очень редко - раздражение глаз. Нарушения со стороны сердца: очень редко - тахикардия, ощущение сердцебиения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - одышка. Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: очень редко - тошнота, рвота. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - периферический отек, боль в грудной клетке. Нарушения со стороны сосудов: нечасто - снижение артериального давления. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу. Передозировка: Если дозы, превышающие рекомендованные, наносятся на более обширные участки тела или другие участки тела, помимо волосистой части головы, возможно увеличение системной абсорбции миноксидила, что, следовательно, может привести к развитию нежелательных явлений. Симптомы: задержка жидкости, снижение артериального давления, тахикардия, головокружение. Лечение: для устранения задержки жидкости при необходимости могут быть назначены диуретики: для лечения тахикардии - бета-адреноблокаторы. Для лечения артериальной гипотензии следует ввести внутривенно 0,9 % раствор натрия хлорида. Не следует назначать симптоматические средства, например, норэпинефрин и эпинефрин, обладающие чрезмерной кардиостимулирующей активностью. Взаимодействие с другими ЛС: Существует теоретическая возможность усиления ортостатической гипотензии у пациентов, получающих сопутствующее лечение периферическими сосудорасширяющими средствами, не получившая, однако, клинического подтверждения. Нельзя исключить очень незначительное повышение содержание миноксидила в крови пациентов, страдающих артериальной гипертензией и принимающих миноксидил внутрь в случае одновременного применения препарата Ревасил, хотя соответствующие клинические исследования не проводились. Установлено, что миноксидил при наружном применении может взаимодействовать с некоторыми другими лекарственными средствами для наружного применения. Одновременное применение раствора миноксидила для наружного применения и крема, содержащего бетаметазон (0,05 %) приводит к снижению системного всасывания миноксидила. Одновременное применение крема, содержащего третиноин (0,05 %), приводит к повышенному всасыванию миноксидила. Одновременное нанесение на кожу миноксидила и препаратов для наружного применения, таких как третиноин и дитранол, которые вызывают изменения защитных функций кожи, может привести к увеличению всасыванияминоксидила. Фармакологическое действие и фармакокинетика Являясь периферическим вазодилататором, миноксидил при наружном применении усиливает микроциркуляцию в области волосяныхфолликулов. Миноксидил стимулирует фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС), который, как предполагается, ответственен за повышение проницаемости капилляров, что свидетельствует о высокой метаболической активности, наблюдаемой в фазе анагена. Миноксидил стимулирует рост волос у пациентов с наследственной потерей волос (андрогенная алопеция) в начальной стадии. Точный механизм действия миноксидила для наружного применения при выпадении волос до конца не изучен. Фармакокинетика: Всасывание. При наружном применении миноксидил плохо всасывается через неповрежденную кожу: в среднем 1,5% (1-2%) общей нанесенной дозы поступает в системный кровоток. Средние значения площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и максимальной концентрации (Сmах) составляют примерно 18,71 нг*ч/мл и 2,13 нг/мл, соответственно. Время до достижения максимальной концентрации миноксидила (ТСmах) составляет 5,79 ч. Влияние миноксидила на гемодинамику не выражено до тех пор, пока средняя сывороточная концентрация миноксидила не достигнет 21,7 нг/мл. Распределение. Хотя ранее сообщалось о том, что миноксидил не связывается с белками плазмы крови, позднее методом ультрафильтрации in vitro было продемонстрировано его обратимое связывание с белками крови человека в диапазоне 37-39 %. Поскольку абсорбируется только 1-2% миноксидила при наружном применении, степень его связывания с белками плазмы, клинически незначимо. Метаболизм. Примерно 60% миноксидила, метаболизируется с образованием миноксидила глюкуронида, преимущественно в печени. Выведение. Период полувыведения миноксидила при наружном применении в среднем составляет 22 ч. 97 % миноксидила и его метаболитов экскретируются почками и 3 % - через кишечник. После прекращения применения препарата примерно 95% миноксидила, нанесенного наружно, выводится в течение 4-х дней. Особые указания Не наносить препарат на другие участки тела. Наносите препарат Ревасил только на сухую кожу волосистой части головы после купания или подождите около 4 часов после нанесения препарата перед купанием. Не давайте голове намокнуть ранее, чем через 4 часа после нанесения препарата. Если Вы наносили препарат с помощью кончиков пальцев, после обработки головы руки следует тщательно вымыть. Мыть волосы при применении препарата Ревасил рекомендуется в привычном режиме. Лак для волос и другие средства ухода за волосами могут использоваться в период применения препарата Ревасил. Перед нанесением средств для ухода за волосами необходимо сначала нанести препарат Ревасил и подождать, пока обработанный участок кожи полностью не высохнет. Не имеется данных о том, что окраска для волос, выполнение химической завивки или использование смягчителей для волос может каким-либо образом снижать эффективность препарата. Однако, для предотвращения возможного раздражения кожи волосистой части головы необходимо убедиться в том, что препарат был полностью смыт с волос и кожи волосистой части головы перед применением данных химических средств. Перед тем, как начать лечение препаратом Ревасил, пациенты должны пройти общее обследование, включающее сбор и изучение медицинского анамнеза. Врач должен убедиться в том, что кожа волосистой части головы здорова. При появлении системных побочных эффектов или тяжелых кожных реакций пациентам следует отменить препарат и обратиться к врачу. В состав препарата Ревасил входит этиловый спирт, который может вызывать воспаление и раздражение глаз. В случае попадания препарата на чувствительные поверхности (глаза, раздраженную кожу, слизистые оболочки) необходимо промыть участок большим количеством холодной воды. Лекарственный препарат не будет эффективен при использовании: фена после нанесения препарата на кожу головы: средств по уходу за волосами, которые могут вызвать образование рубцов, а также глубокие ожоги кожи головы: методов ухода за волосами, требующих сильного оттягивания волос от кожи головы (например, плетение "тугих" кос (брейдинг) или прическа "конский хвост"). Наносить лекарственный препарат Ревасил следует только на здоровую кожу волосистой части головы. Нельзя использовать его при воспалении, инфицировании, раздражении, болезненности кожи, а также одновременно с другими лекарственными препаратами, наносимыми на кожу волосистой части головы. Не следует применять лекарственный препарат Ревасил в случаях внезапного выпадения волос, очаговой алопеции, когда алопеция развивается после родов, в случае облысения, вызванного приемом лекарственных средств, неправильным питанием (дефицит железа, витамина А), в результате укладки волос в "тугие" прически, а также в том случае, когда причина выпадения волос неизвестна. Случайный прием препарата внутрь может привести к развитию серьезных нежелательных явлений со стороны сердца. Поэтому данный препарат следует хранить в местах, недоступных для детей. Влияние на способность управлять транспортными средствами: Условия хранения и отпуска из аптек Условия хранения:При температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте. Отпуск из аптек: Без рецепта Регистрационные данные Торговое название Ревасил Международное непатентованное название:Миноксидил. Форма выпуска:Спрей для наружного применения. Состав:100 мл препарата содержат: активное вещество: миноксидил - 2,0 г: вспомогательные вещества: этанол (этиловый спирт) 95 % - 51,7 г, пропиленгликоль - 20,7 г, вода очищенная - до 100 мл. АТХ: Регистрация: Лекарственное средство ЛП-000232 Фармгруппа: Алопеции средство лечения. Дата регистрации: 16.02.2011 / 09.06.2016. Окончание регстрации: . Описание:Прозрачная бесцветная или желтоватая, или розоватая жидкость. Упаковка:Спрей для наружного применения 2%. По 50 мл или 100 мл во флакон стеклянный, завинченный головкой-распылителем (помпой) с крышкой из пластмассы. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению препарата в пачке из картона. Срок годности:4 года. Не использовать по истечении срока годности. Владелец рег.удостоверения:ПАТЕНТ-ФАРМ, ЗАО Производитель:АЛТАЙВИТАМИНЫ, ЗАО. Представительство

Модель:

RUR 989

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 280

Регистрационный номер: П N013715/01 Торговое наименование препарата: Трусопт® Международное непатентованное наименование: дорзоламид Лекарственная форма: капли глазные Состав 1 мл препарата содержит: Действующее вещество: дорзоламида гидрохлорид – 22,26 мг (в пересчете на дорзоламид – 20,00 мг). Вспомогательные вещества: маннитол 23,00 мг, гиэтеллоза (гидроксиэтилцеллюлоза) 4,75 мг, натрия цитрат 2,94 мг, бензалкония хлорид 0,075 мг, натрия гидроксид для коррекции рН 5,5-5,8, вода для инъекций до 1 мл. Описание Прозрачный, бесцветный или почти бесцветный, слегка вязкий раствор. Фармакотерапевтическая группа Противоглаукомное средство – карбоангидразы ингибитор. Код АТХ: S01EC03 Фармакологические cвойства Фармакодинамика Механизм действия Карбоангидраза (СА) представляет собой фермент, находящийся во многих тканях организма, включая глаз. У человека карбоангидраза представлена рядом изоферментов, наиболее активным среди которых является карбоангидраза II (СА-II), обнаруживаемая главным образом в эритроцитах, а также в других тканях. Ингибирование карбоангидразы в цилиарных отростках глаза приводит к снижению секреции водянистой влаги, в результате чего происходит снижение внутриглазного давления (ВГД). Препарат Трусопт® содержит дорзоламида гидрохлорид, который является сильным селективным ингибитором карбоангидразы II человека. После местного офтальмологического применения дорзоламида повышенное ВГД снижается независимо от того, связано оно с глаукомой или нет. Повышенное ВГД является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и сужения полей зрения. Дорзоламид снижает ВГД без общих для миотических препаратов побочных действий, таких как никталопия, спазм аккомодации и сужение зрачков. Дорзоламид оказывает минимальное или практически не оказывает влияния на частоту пульса или артериальное давление. Бета-адреноблокаторы для местного применения в офтальмологии также снижают ВГД за счет уменьшения продукции водянистой влаги, однако механизм их действия отличается. По результатам исследований показано, что при добавлении дорзоламида к бета-адреноблокаторам для местного применения в офтальмологии отмечается дополнительное снижение ВГД. Это подтверждает ранее полученные данные об аддитивном эффекте при совместном применении бета-адреноблокаторов и пероральных ингибиторов карбоангидразы. Клиническая эффективность и безопасность Взрослые пациенты Эффективность дорзоламида у пациентов с глаукомой или внутриглазной гипертензией при применении 3 раза в сутки в виде монотерапии (исходное ВГД 23 мм рт. ст.) или 2 раза в сутки в качестве дополнительной терапии к офтальмологическим бета-адреноблокаторам (исходное ВГД 22 мм рт. ст.) была продемонстрирована в крупномасштабных клинических исследованиях продолжительностью до одного года. Эффект снижения ВГД при применении дорзоламида в виде монотерапии и в виде дополнительной терапии был продемонстрирован на протяжении всего дня, и этот эффект сохранялся при продолжительном применении. Эффективность при продолжительной монотерапии была сходной с бетаксололом и несколько меньшей по сравнению с тимололом. При использовании в качестве дополнительной терапии к офтальмологическим бета-блокаторам дорзоламид продемонстрировал дополнительное снижение ВГД, аналогичное таковому при применении пилокарпина 2 % один раз в сутки. Дети 3-месячное двойное слепое, мультицентральное исследование с целью оценки безопасности препарата Трусопт® при местном применении три раза в сутки, с использованием активного препарата в качестве контроля, было проведено у 184 детей в возрасте от 1 недели до 6 лет с глаукомой или повышенным ВГД (ВГД на исходном уровне > 22 мм рт. ст.) (122 из них получали дорзоламид). Приблизительно у половины пациентов в обеих группах была диагностирована врожденная глаукома; другими распространенными причинами повышенного ВГД были синдром Стуржа-Вебера, иридокорнеальная мезенхимальная дисплазия и афакия. Распределение по возрасту и применяемому лечению на стадии монотерапии было следующим: Дорзоламид 2 % Тимолол Возрастная группа: младше 2 лет N=56 Возрастной диапазон: 1-23 месяца Тимолол GS 0,25 % N=27 Возрастной диапазон: 0,25-22 месяца Возрастная группа: от 2 до 6 лет N=66 Возрастной диапазон: от 2 до 6 лет Тимолол 0,50 % N = 35 Возрастной диапазон: от 2 до 6 лет В обеих возрастных группах примерно 70 пациентов получали лечение по меньшей мере в течение 61 дня, и около 50 пациентов получали лечение в течение 81-100 дней. Если ВГД недостаточно контролировалось при проведении монотерапии дорзоламидом или тимолол-гелем, открытая терапия была изменена следующим образом: 30 пациентов в возрасте младше 2 лет были переведены на сопутствующую терапию 0,25 % тимолол-гелем один раз в сутки и дорзоламидом 2 % три раза в сутки; 30 пациентов в возрасте младше 2 лет были переведены на фиксированную комбинацию 2 % дорзоламида и 0,5 % тимолола два раза в сутки. В целом, в этом исследовании не было выявлено дополнительных угроз безопасности препарата у пациентов детского возраста: приблизительно у 26 % (20 % получали монотерапию дорзоламидом) детей наблюдались связанные с препаратом побочные эффекты, большинство из которых представляли собой местные несерьезные эффекты со стороны глаз, такие как чувство жжения и покалывания в глазах, гиперемия и боль в глазах. У небольшого процента пациентов (< 4 %) наблюдались отек или помутнение роговицы. Местные реакции регистрировались с частотой, аналогичной таковой для препарата сравнения. В пострегистрационном периоде у пациентов раннего возраста наблюдался метаболический ацидоз, особенно у детей с незрелыми почками или нарушением функции почек. Результаты оценки эффективности у детей свидетельствуют о том, что среднее снижение ВГД, наблюдаемое в группе дорзоламида, было сравнимо со средним снижением ВГД, наблюдаемым в группе тимолола, даже при небольшом количественном преимуществе, наблюдаемом при применении тимолола. Данные долгосрочных исследований эффективности (> 12 недель) недоступны. Фармакокинетика В отличие от пероральных ингибиторов карбоангидразы при местном применении дорзоламид оказывает действие непосредственно в глазу в существенно более низких дозах, что приводит к меньшему системному воздействию. В клинических исследованиях дорзоламид уменьшал ВГД без нарушений кислотно-щелочного баланса или изменений показателей электролитов, которые характерны для пероральных ингибиторов карбоангидразы. При местном применении дорзоламид попадает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного введения измеряли концентрации дорзоламида и его метаболита в эритроцитах (RBC) и в плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой-II (СА-II), в то время как в плазме сохраняются чрезвычайно низкие концентрации свободного дорзоламида. Дорзоламид образует метаболит N-дезэтил, который ингибирует CA-II в меньшей степени, чем исходное активное вещество, но также ингибирует менее активный изофермент CA-I. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где он связывается преимущественно с СА-I. Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33 %) и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде; метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения препарата происходит нелинейное вымывание дорзоламида, что сначала приводит к быстрому снижению концентрации дорзоламида, после чего наступает медленная фаза выведения с периодом полураспада около четырех месяцев. Когда дорзоламид вводили перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного введения, устойчивое состояние достигалось в течение 13 недель. В устойчивом состоянии в плазме практически отсутствовал свободный дорзоламид или его метаболит; ингибирование CA в эритроцитах было менее существенным, чем ожидалось для необходимого фармакологического воздействия на функцию почек или дыхание. Аналогичные фармакокинетические результаты наблюдались после продолжительного местного применения дорзоламида гидрохлорида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (установленный клиренс креатинина 30-60 мл/мин) были отмечены более высокие концентрации метаболитов в эритроцитах, но никаких значимых различий в ингибировании карбоангидразы и никаких клинически значимых системных побочных эффектов не было связано с этим напрямую. Показания к применению Препарат Трусопт® показан взрослым для лечения повышенного ВГД при: • офтальмогипертензии • первичной открытоугольной глаукоме • псевдоэксфолиативной глаукоме • вторичной глаукоме (без блока угла передней камеры глаза) А также: • в качестве дополнительной терапии к бета-блокаторам • в качестве монотерапии у пациентов, не реагирующих на бета-адреноблокаторы или которым противопоказаны бета-адреноблокаторы Препарат Трусопт® показан детям • для лечения глаукомы у детей с 1 недели в качестве монотерапии или дополнения к лечению бета-адреноблокаторами Противопоказания • повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ • тяжелая почечная недостаточность • гиперхлоремический ацидоз • беременность • период грудного вскармливания • дети младше 1 недели Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Дорзоламид не следует применять во время беременности. Данные о применении дорзоламида у беременных женщин отсутствуют или ограничены. У кроликов дорзоламид вызывал тератогенный эффект при дозах, токсичных для беременных самок. Период грудного вскармливания Неизвестно, экскретируется ли дорзоламид или его метаболиты в грудное молоко. Доступные данные по фармакодинамике/токсикологии, полученные в исследованиях на животных, говорят о том, что его метаболиты выделяются в грудное молоко. Принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины, необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии препаратом Трусопт®. Риск для новорожденных/младенцев также не может быть исключен. Фертильность Данные, полученные в ходе исследований на животных, не предполагают влияния терапии дорзоламидом на фертильность самцов и самок. Данные исследований на людях отсутствуют. Способ применения и дозы Режим дозирования При применении в качестве монотерапии по одной капле препарата Трусопт® в конъюнктивальный мешок пораженных(ого) глаз(а) три раза в сутки. При применении в качестве дополнительной терапии к офтальмологическому бета-блокатору по одной капле препарата Трусопт® в конъюнктивальный мешок пораженных(ого) глаз(а) два раза в сутки. При замене какого-либо противоглаукомного препарата на препарат Трусопт® следует начать лечение препаратом Трусопт® со следующего дня после отмены предыдущего препарата. При совместном применении препарата Трусопт® с другими препаратами для местного применения в офтальмологии следует соблюдать интервал между их инстилляциями не менее 10 минут. Пациентов следует предупредить о необходимости вымыть руки перед использованием и не допускать контакта флакона с глазом или окружающими тканями. Пациентов также следует предупредить, что при неправильном применении растворы для местного применения в офтальмологии могут быть контаминированы бактериями, способными вызывать инфекционные заболевания глаз. Использование контаминированных глазных капель может привести к серьезному повреждению глаз и последующей потере зрения. Пациенты должны быть проинформированы о правильном обращении с флаконом для многократного применения. Дети Хотя имеются ограниченные клинические данные по применению дорзоламида у пациентов детского возраста три раза в сутки (см. раздел «Фармакологические свойства»), режим дозирования для детей такой же, как и для взрослых. Побочное действие Применение препарата Трусопт® оценивалось у более чем 1400 пациентов в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. В клинических исследованиях препарат Трусопт® назначался 1108 пациентам в качестве монотерапии или дополнительной терапии к лечению бета-адреноблокаторами для местного применения в офтальмологии. Приблизительно у 3 % пациентов препарат был отменен в связи с местными побочными реакциями со стороны глаза, связанными с препаратом, наиболее частыми из них были конъюнктивиты и реакции со стороны век. О следующих побочных реакциях на дорзоламид сообщалось или во время клинических исследований, или в ходе пост-маркетингового применения. Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующей конвенции: [(очень часто ( 1/10), часто ( 1/100

Модель:

RUR 354

Лекарственная форма Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь. Состав 5 мл суспензии, приготовленной согласно инструкции, содержат 600,00 мг амоксициллина (в форме амоксициллина тригидрата – 688,7 мг) и 42,90 мг клавулановой кислоты (в форме калия клавуланата – 51,1 мг); вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная – 2,15 мг, натрия цитрат – 6,67 мг, целлюлоза микрокристалическая и кармеллоза натрия (Avicel RC 591) – 12,70 мг, камедь ксантановая – 13,00 мг, кремния диоксид коллоидный безводный – 9,00 мг, кремния диоксид – 45,00 мг, ароматизатор малиновый – 15,00 мг, ароматизатор апельсиновый – 2,50 мг, ароматизатор карамельный – 15,00 мг, натрия сахаринат – 5,00 мг, целлюлоза микрокристалическая (РН 113) – до 1500 мг. Описание Порошок от белого до желто-белого цвета. Готовая суспензия: гомогенная суспензия от почти белого до желтого цвета. Фармакологические свойства Фармакодинамика Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент. Клавулановая кислота – ингибитор бета-лактамаз, структурно родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз I типа. Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами – бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина. Фармакокинетика Всасывание Действующие вещества препарата быстро и полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после приема внутрь. Всасывание действующих веществ оптимально в случае применения препарата вместе с пищей. Биодоступность амоксициллина и клавулановой кислоты при приеме внутрь составляет около 70%. Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в клинических исследованиях у детей в возрасте от 2 до 12 лет при приеме препарата в дозе 45 мг/кг амоксициллина каждые 12 ч. Распределение Как и при внутривенном введении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом). Амоксициллин и клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при невоспаленных мозговых оболочках. Объем распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и приблизительно 0,2 л/кг для клавулановой кислоты. Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 % амоксициллина. В исследованиях на животных не было обнаружено кумуляции амоксициллина и клавулановой кислоты в каком-либо органе. Амоксициллин (как и большинство пенициллинов) проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод. Метаболизм Около 10-25 % начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму. Выведение Амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота – посредством как почечного, так и внепочечного механизмов (через ЖКТ, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода). Средний период полувыведения (T1/2) амоксициллина/клавулановой кислоты составляет около 1 ч, средний общий клиренс – около 25 л/ч у здоровых добровольцев. Примерно 60-70 % амоксициллина и 40-65 % клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в течение первых 6 ч после однократного приема амоксициллина с клавулановой кислотой в дозе 250 мг+125 мг или 500 мг+125 мг. Показания к применению Препарат Амоксиклав® показан для кратковременного лечения (не более 14 дней без пересмотра клинической ситуации) у детей бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к амоксициллину с клавулановой кислотой микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛОР-органов), например: острый средний отит, персистирующий отит и рецидивирующий отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae 1, Haemophilus influenzae 2, Moraxella catarrhalis 2; тонзиллофарингит и синусит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae 1, Haemophilus influenzae 2, Moraxella catarrhalis 2 и Streptococcus pyogenes. инфекции нижних дыхательных путей, например, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae 1, Haemophilus influenzae 2 и Moraxella catarrhalis 2); инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Streptococcus aureus 2 и Streptococcus pyogenes. 1- минимальная ингибирующая концентрация (МИК) пенициллина 4 мкг/мл 2- отдельные представители указанных микроорганизмов продуцируют бета-лактамазу, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином. Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Амоксиклав®, посколько амоксициллин является одним из действующих веществ. Препарат Амоксиклав® также показан для лечения смешанных инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизами, продуцирующими бета-лактамазу и чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой. Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона с течением времени. Имеющиеся данные по чувствительности необходимо использовать при назначении препарата. В случае необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить анализ на бактериологическую чувствительность. Противопоказания Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата или пенициллинам в анамнезе; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) в анамнезе;предшествующие эпизоды желтухи или нарушения функции печени при применении амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе; детский возраст до 3 месяцев; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) С осторожностью Препарат Амоксиклав® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени. Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность В исследованиях репродуктивной функции у животных пероральное и парентеральное применение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой не вызывало тератогенных эффектов. В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия препаратом может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Как и все лекартсвенные препараты Амоксиклав® не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Препарат Амоксиклав® можно применять во время грудного вскармливания, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств действующих веществ препарата Амоксиклав®, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание. Способ применения и дозы Внутрь. Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и степени тяжести инфекции. Для облегчения правильного дозирования в каждую упаковку вложена дозировочная пипетка. С целью минимизации потенциально возможных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и оптимизации всасывания препарат рекомендуется принимать в начале приема пищи. Детям от 3 месяцев и старше рекомендуемая суточная доза препарата Амоксиклав® составляет 90 мг амоксициллина и 6,4 мг клавулановой кислоты на 1 кг массы тела в сутки, разделенная на два приема через каждые 12-часов, в течение 10 суток. Для пациентов с массой тела более 40 кг рекомендуется применение других форм препарата Амоксиклав® в более высоких дозировках. Данный препарат содержит амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношении 14:1 (600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты в 5 мл суспензии). Другие препараты в форме суспензий могут содержать амоксициллин и клавулановую кислоту в соотношениях 4:1 или 7:1, поэтому данный Амоксиклав® и препараты дозировками 125мг+31,25 мг/5 мл, 200мг+28,5 мг/5 мл, 250 мг+62,5 мг/5 мл, 400 мг+57 мг/5 мл не являются взаимозаменяемыми. Продолжительность курса лечения определяется лечящим врачом. Лечение не следуюет продолжать более 14 дней без пересмотра клинической ситуации. При необходимости возможно проведение ступенчатой терапии: сначала внутривенное введение препарата Амоксиклав® в лекартсвенной форме порошок для приготоволения раствора для внутривенного введения, затем переход на препарат Амоксиклав® в лекарственных формах для приема внутрь. Нарушение функции почек Пациентам с клиренсом креатинина более 30 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется. Пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин прием препарата противопоказан. Нарушение функции печени Пациентам с нарушением функции печени при приеме препарата Амоксиклав® следует соблюдать осторожность. Необходимо проводить регулярный контроль функции печени. Инструкция по приготовлению суспензии Суспензия готовится непосредственно перед первым применением. Встряхивают флакон с порошком несколько раз и добавляют кипяченую воду комнатной температуры в объеме приблизительно 2/3 от указанного в ниже. Объем суспензии – 50 мл, объем воды для приготовления суспензии – 45 мл. Объем суспензии – 45 мл, объем воды для приготовления суспензии – 86 мл. Закрывают флакон и интенсивно встряхивают до полного разведения порошка, дают флакону постоять в течение 5 минут для обеспечения полного разведения. Затем добавляют воду до метки на флаконе и снова встряхивают флакон. Для точного дозирования следует использовать дозировочную пипетку. Флакон следует хорошо встряхивать перед каждым использованием. После приема препарата рекомендуется промыть дозировочную пипетку кипяченой водой. Готовую суспензию после разведения хранить не более 10 дней в холодильнике (при температуре от 2 до 8°С) в оригинальной упаковке (в закрытом флаконе). Побочное действие По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, менее 1/10), нечасто (более 1/1000, менее 1/100), редко (более 1/10000, менее 1/1000) и очень редко (менее 1/10000); частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных). Инфекционные и паразитарные заболевания часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек; частота неизвестна: рост резистентности микроорганизмов. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; частота неизвестна: эозинофилия, тромбоцитоз, обратимый агранулоцитоз, увеличение времени кровотечения и увеличение протромбинового времени, анемия (в том числе обратимая гемолитическая анемия). Нарушения со стороны иммунной системы частота неизвестна: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью. Нарушения со стороны нервной системы нечасто: головокружение, головная боль; частота неизвестна: бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность, судороги; судороги могут наблюдаться у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата, асептический менингит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто: потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея; Тошнота более часто наблюдается при приеме внутрь высоких доз. Если после начала приема препарата наблюдаются нежелательные реакции со стороны ЖКТ, они могут быть устранены, если принимать Амоксиклав® в начале приема пищи. нечасто: нарушение пищеварения; очень редко: гастрит, стоматит; частота неизвестна: антибиотико-ассоциированный колит, индуцированный приемом антибиотиков (включая псевдомембранозный и геморрагический колит), черный «волосатый» язык. У детей очень редко отмечалось изменение окраски поверхностного слоя зубной эмали. Уход за полостью рта помогает предотвратить изменение окраски зубной эмали. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей нечасто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ); (данное явление наблюдается у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако его клиническая значимость неизвестна); частота неизвестна: гепатит, холестатическая желтуха, повышение активности щелочной фосфатазы и увеличение концентрации билирубина в плазме крови. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей нечасто: кожная сыпь, зуд, крапивница; редко: многоформная экссудативная эритема; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей частота неизвестна: кристаллурия, интерстициальный нефрит, гематурия. Передозировка Симптомы передозировки включают расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в области живота, диарея, рвота) и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности (см. Раздел «особые указания»). Возможно развитие судорог у пациентов с почечной недостаточностью или при приеме высоких доз препарата. При передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача, лечение - симптоматическое. При передозировке пациент должен находиться под наблюдением врача, лечение симптоматическое. Амоксициллин и клавулановая кислота выводятся при помощи гемодиализа. Результаты проспективного исследования с участием 51 ребенка показали, что введение амоксициллина в дозе менее 250 мг/кг не приводило к значимым клиническим симптомам и не требовало промывания желудка. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Одновременное применение амоксициллина и пробенецида не рекомендуется. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, поэтому одновременное применение может приводить к повышению концентрации амоксициллина в крови (пробенецид не влияет на клавулановую кислоту, так как она выводится в основном путей клубочковой фильтрации). Прием аллопуринола во время лечения амоксициллином может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. Пенициллины могут замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата Амоксиклав® и метотрексата может повышать токсичность метотрексата. Как и другие антибактериальные препараты, препарат Амоксиклав® может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из желудочно-кишечного тракта и, следовательно, снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов. При одновременном применении эстрогенсодержащих пероральных контрацептивови амоксициллина следует по возможности использовать другие дополнительные методы контрацепции. В литературе описаны редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения с антикоагулянтами следует контролировать протромбиновое время или МНО при назначении или отмене препарата, может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов. У пацентов, получавших микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты - до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменение данной концентрации не может точно отражать общее изменение экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому обычно не требуется коррекции дозы микофенолата мофетила при отсутствии клинических признаков реакций со стороны графта. Тем не менее следует осуществлять тщательный клинический мониторинг во время совместного применения и в течение короткого времени после антибиотикотерапии. Особые указания Перед началом лечения необходимо опросить пациента для выявления в анамнезе реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие бета-лактамные антибиотики. У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками. Описаны серьезные, а иногда и летальные, реакции повышенной чувствительности (анафилактические, а также тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции повышенной чувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергических реакций необходимо прекратить лечение препаратом и начать соответствующую альтернативную терапию. При подозрении на инфекционный мононуклеоз не рекомендуется применять препарат Амоксиклав®, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызывать появление кореподобной кожной сыпи, что затрудняет диагностику заболевания. Длительное лечение антибактериальными препаратами иногда может приводить к избыточному размножению нечувствительных микроорганизмов. Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к амоксициллину микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии. В целом, препарат Амоксиклав® переносится хорошо и обладает низкой токсичностью, свойственной всем пенициллинам. При длительной терапии рекомендуется периодически оценивать функции почек, печени, органов кроветворения. Описаны случаи развития псевдомембранозного колита на фоне терапии практически всеми антибактериальными препаратами, включая амоксициллин, степень тяжести может варьировать от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность этого заболевания у пациентов с диареей, возникшей во время или после применения антибиотиков. Если развивается длительная диарея или она имеет выраженный характер или пациент испытывает спазмы в животе, прием препарата Амоксиклав® необходимо незамедлительно прекратить, и пациент должен проконсультироваться с врачом. В этой ситуации препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны. У пациентов, получающих комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой совместно с непрямыми (пероральными) антикоагулянтами, в редких случаях сообщалось об увеличении протромбинового времени. При совместном назначении непрямых (пероральных) антикоагулянтов и комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой необходим контроль соответствующих показателей. Для поддержания необходимого эффекта пероральных антикоагулянтов может потребовать коррекция их дозы. У пациентов со сниженным диурезом в очень редких случаях сообщалось о развитии кристаллурия, преимущественно при парентеральном применении. Во время применения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.У пациентов с катетеризованным мочевым пузырем необходима регулярная проверка проходимости катетера. Появление в начале лечения генерализованной эритемы с пустулами, сопровождающейся повышением температуры тела, может быть симптомом острого генерализованного экзантематозного пустулеза. В случае возникновения подобной реакции следует прекратить прием препарата и отказаться в дальнейшем от терапии амоксициллином. Лабораторные анализы Высокие концентрации амоксициллина могут приводить к ложноположительным реакциям на глюкозу мочи при использовании реактива Бенедикта или раствора Фелинга. В этом случае рекомендуется использовать глюкозооксидазный метод. Амоксициллин и клавулановая кислота могут провоцировать неспецифическое связывание иммуноглобулинов (IgG) и альбуминов с мембраной эритроцитов, что может быть причиной ложноположительной реакции при пробе Кумбса. Были отмечены случаи положительных результатов теста с использованием ферментативного иммуноанализа Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus у пациентов, получающих амоксициллин с клавулановой кислотой, у которых впоследствии не было выявлено инфекции, вызванной Aspergillus. Сообщалось о перекрестных реакциях с неаспергиллезными полисахаридами и полифуранозами при применении теста Platelia Aspergillus. Поэтому следует соблюдать осторожность при интерпретации положительных результатов анализов у пациентов, получающих амоксициллин с клавулановой кислотой, а также необходимо подтверждать их при помощи других диагностических методов. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Нет данных об отрицательном влиянии препарата Амоксиклав® на способность к управлению автомобилем или работу с механизмами. Однако, из-за возможности развития побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, таких как головокружение, головная боль, судороги, во время лечения следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем и занятием другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Форма выпуска Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 600 мг+42,9 мг/5 мл Первичная упаковка По 17,3 г порошка во флакон темного стекла вместимостью 100 мл (50 мл суспензии) или по 33,1 г порошка во флакон темного стекла вместимостью 180 мл (100 мл суспензии) с навинчивающейся крышкой из полиэтилена высокой плотности с конусным уплотнением внутри крышки и с контрольным кольцом. Вторичная упаковка По одному флакону вместе с дозировочной градуированной пипеткой и инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. Примечание: с целью контроля первого вскрытия с двух сторон картонной пачки допускается наличие прозрачных наклеек. Условия хранения Препарат: хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (флакон в пачке). Готовая суспензия: хранить при температуре от 2 до 8°С в оригинальной упаковке (флакон в пачке). Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности Препарат: 2 года Готовая суспензия: 10 дней Не применять по истечении срока годности Условия отпуска Отпускают по рецепту

Модель:

RUR 1646

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 1261

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 797

Показания Артериальная гипертензия (при неэффективности монотерапии ирбесартаном или амлодипином). Противопоказания Противопоказания - Повышенная чувствительность к ирбесартану, амлодипину и другим производным дигидропиридина, а также к вспомогательным веществам препарата. - Кардиогенный шок. - Клинически значимый аортальный стеноз. - Нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала). - Беременность. - Период грудного вскармливания. - Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены). - Одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] <: 60 мл/мин/1,73 м 2 поверхности тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). - Одновременное применение с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) у пациентов с диабетической нефропатией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания"). С осторожностью: - У пациентов с гиповолемией и гипонатриемией, возникающих, например, при интенсивном лечении диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД, см. раздел "Особые указания"). - У пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (таких как пациенты с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, влияющими на РААС, ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии и редко - острой почечной недостаточности и/или смертью, риск развития которых нельзя исключить и при приеме АРАП, включая ирбесартан) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA неишемической этиологии (из-за содержания в составе препарата амлодипина, применение которого у таких пациентов ассоциировалось с увеличением сообщений о развитии отека легких по сравнению с приемом плацебо, несмотря на отсутствие различий в частоте прогрессирования сердечной недостаточности) (см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с печеночной недостаточностью (риск увеличения t 1/2 амлодипина - см. раздел "Особые указания"). - У пациентов с почечной недостаточностью и после трансплантации почки (из-за содержания в составе препарата ирбесартана, рекомендуется контроль содержания калия и концентрации креатинина в крови): после недавней трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения ирбесартана). - У пациентов со стенозом аортального и митрального клапана или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией (ГОКМП). - У пациентов с ишемической болезнью сердца и/или клинически значимым атеросклерозом сосудов головного мозга (при чрезмерном снижении АД имеется риск усиления ишемических расстройств, вплоть до развития острого инфаркта миокарда и инсульта). - У пациентов с синдромом слабости синусового узла (из-за содержания в составе препарата амлодипина). Беременность Беременность При приеме ирбесартана в дозах 50 мг/кг массы тела/сутки (что при пересчете на кг массы тела приблизительно эквивалентно максимальной рекомендованной дозе ирбесартана у человека [МРДИЧ], составляющей 300 мг/сутки) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдались преходящие эффекты (незначительное или умеренное расширение почечных лоханок, гидроуретер и/или отсутствие почечных сосочков). При приеме ирбесартана в дозах 180 мг/кг массы тела/сутки (приблизительно эквивалентных 4хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела) беременными крысами с 0 по 20 день гестации у плодов крыс наблюдалось развитие подкожного отека. Так как эти аномалии развития не наблюдались при ограничении приема ирбесартана внутрь в дозах 50, 150 и 450 мг/кг массы тела/сутки беременными крысами с 6 по 15 день гестации, то они, по-видимому, являются поздними гестационными эффектами ирбесартана. У кроликов применение ирбесартана в дозе 30 мг/кг массы тела/сутки ассоциировалось с материнской смертностью и абортированием. Выжившие самки, получавшие эту дозу, эквивалентную 1,5хМРДИЧ при пересчете на кг массы тела, имели незначительное увеличение резорбции плодов и, соответственно, уменьшение количества живых плодов в помете. Было установлено, что ирбесартан проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов. У крыс и кроликов не было выявлено тератогенного действия амлодипина. Отсутствуют достаточные по объему и хорошо контролируемые исследования применения препарата Апроваск® у беременных женщин. Воздействие на плод ингибиторов АПФ, которые принимались беременными женщинами во втором и третьем триместрах беременности, приводило к повреждению и смерти развивающегося плода. Как любые другие лекарственные средства, которые непосредственно воздействуют на РААС, препарат Апроваск® противопоказан во время беременности. Препарат Апроваск® не должен применяться у женщин с детородным потенциалом, если они не применяют эффективные способы контрацепции. В случае выявления беременности во время лечения препаратом Апроваск®, следует как можно скорее прекратить его прием (см. раздел "Противопоказания"). Период грудного вскармливания Препарат Апроваск® противопоказан во время периода грудного вскармливания (см. раздел "Противопоказания"). Применение и дозы Взрослые Внутрь, запивая водой, вне зависимости от времени приема пищи. Начальная и поддерживающая доза препарата Апроваск® - 1 таблетка в сутки. Препарат Апроваск® следует применять у пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном или монотерапии амлодипином, или для продолжения лечения пациентов, уже принимающих ирбесартан и амлодипин в виде отдельных таблеток. Дозы должны подбираться индивидуально, сначала с применением отдельных препаратов ирбесартана и амлодипина. Дозы подбираются в зависимости от реакции АД на проводимую терапию и целевого значения АД. Максимальная рекомендованная доза препарата - 150 мг/10 мг или 300 мг/10 мг в сутки (в связи с тем, что максимальная суточная доза амлодипина составляет 10 мг). Дети Безопасность и эффективность препарата Апроваск® не установлены. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек Коррекция дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Препарат Апроваск® должен применяться с осторожностью, в связи с наличием в составе препарата амлодипина (см. разделы "С осторожностью" и "Особые указания"). Побочные эффекты и передозировка Побочные эффекты: Частота нежелательных явлений/реакций (НЯ/НР), о которых сообщалось в клинических исследованиях по применению комбинации с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина (клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO), в клинических исследованиях по применению ирбесартана и при его постмаркетинговом применении, а также в клинических исследованиях по применению амлодипина, определялась по классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) следующим образом: очень часто 10 %: часто 1 % и <: 10 %: нечасто 0,1 % и <: 1 %: редко 0,01 % и <: 0,1 %: очень редко <: 0,01 %, частота неизвестна - по имеющимся данным нельзя оценить частоту встречаемости НЯ/НР. Частота НР, о которых сообщалось при постмаркетинговом применении препарата, определялась как "частота неизвестна", так как сведения об этих НР поступали из спонтанных сообщений, без указания количества пациентов, принимавших препарат. В клинических исследованиях по сравнению комбинаций с фиксированными дозами ирбесартан/амлодипин с монотерапией ирбесартаном или амлодипином виды и частота возникающих во время лечения нежелательных явлений, возможно, связанных с изучаемым лечением, были подобны таковым, которые наблюдались в проведенных ранее клинических исследованиях или в постмаркетинговых сообщениях в монотерапии ирбесартаном и амлодипином. Наиболее часто встречающимся нежелательным явлением были периферические отёки, главным образом, связанные с амлодипином. Нежелательные явления, наблюдавшиеся во время лечения и, возможно, связанные с исследуемым препаратом в клинических исследованиях ирбесартана/амлодипина (I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Фиксированная комбинация ирбесартан/амлодипин Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: периферические отёки, отёки. Нечасто: астения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: синусовая брадикардия. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: парестезия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны сосудов Часто: ортостатическая гипотензия. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: отечность десен. Нечасто: тошнота, боли в верхней части живота, запор. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто: протеинурия. Нечасто: азотемия, гиперкреатининемия. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто: гиперкалиемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: "тугоподвижность" суставов, артралгия, миалгия. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении ирбесартана в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) и при его постмаркетинговом применении Нарушения со стороны иммунной системы Частота неизвестна: реакции повышенной чувствительности (аллергические реакции). Нарушения со стороны обмена веществ и питания Частота неизвестна: гиперкалиемия. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Часто: вертиго. Частота неизвестна: тиннитус. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль. Нечасто: ортостатическое головокружение. частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны сердца Нечасто: тахикардия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Частота неизвестна: лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто: кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: тошнота/рвота, боли в верхней части живота, нарушения со стороны языка, глоссодиния (ощущение жжения и болезненности в языке). Частота неизвестна: дисгевзия (извращение вкуса). Нечасто: диарея, диспепсия, изжога. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна: желтуха, повышение показателей функциональных "печеночных" проб, гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Нечасто: алопеция. Частота неизвестна: ангионевротический отёк, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани Частота неизвестна: миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Частота неизвестна: нарушение функции почек, включая отдельные случаи почечной недостаточности у пациентов с факторами риска ее развития. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: эректильная дисфункция. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки. Нечасто: боли в грудной клетке. Частота неизвестна: астения. - частота встречаемости повышенной утомляемости в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Нечасто: падения. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении амлодипина в клинических исследованиях (включая клинические исследования I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO) Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень редко: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Очень редко: аллергические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень редко: гипергликемия. Нарушения психики Нечасто: бессонница, лабильность настроения. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головокружение, головная боль, сонливость. Нечасто: гипестезия, парестезия, тремор, извращения вкуса, синкопальные состояния. Очень редко: периферическая нейропатия. - частота встречаемости головной боли в исследованиях I-ADD, I-COMBINE и I- COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны органа зрения Нечасто: зрительные расстройства. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто: звон в ушах, вертиго. Нарушения со стороны сердца Часто: ощущение сердцебиения. Очень редко: инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Нарушения со стороны сосудов Часто: "приливы" крови к коже с чувством жара, покраснение кожных покровов. Нечасто: чрезмерное снижение АД. Очень редко: васкулит. - частота встречаемости покраснения кожных покровов в исследованиях I-ADD, I- COMBINE и I-COMBO была оценена как "нечасто". Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто: кашель. Нечасто: одышка, ринит. Очень редко: покашливание. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: тошнота, боли в животе, глоссодиния, глоссит. Нечасто: диспепсия, рвота, изменение ритма дефекации, сухость слизистых оболочек полости рта. Очень редко: панкреатит, гастрит, гиперплазия десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень редко: гепатит, желтуха и повышение активности "печеночных" ферментов (главным образом, связанное с холестазом). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: контактный дерматит. Нечасто: кожная сыпь, зуд, пурпура, повышенное потоотделение, изменение пигментации кожи (появление обесцвеченных участков кожи), алопеция. Очень редко: ангионевротический отёк, многоформная эритема, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто: артралгия, мышечные судороги, миалгия, боли в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто: увеличение частоты мочеиспускания, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто: импотенция, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто: повышенная утомляемость, отёки, периферические отёки. Нечасто: боли в грудной клетке, астения, чувство недомогания, боли. Редко: отёки лица. - по данным исследований I-ADD, I-COMBINE и I-COMBO частота встречаемости отеков: "нечасто". Лабораторные и инструментальные данные Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Передозировка: Симптомы При приеме взрослыми ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки установлено отсутствие токсичности. Имеющиеся данные для амлодипина предполагают, что сильная передозировка может привести к выраженной периферической вазодилатации и, возможно, к развитию рефлекторной тахикардии. Сообщалось о развитии выраженного и длительного чрезмерного снижения АД, вплоть до развития шока со смертельным исходом. Лечение Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим основные жизненно важные функции организма. Отсутствует специальная информация по лечению передозировки ирбесартана. Предлагаемые меры при передозировке препарата Апроваск® включают промывание желудка. Прием активированного угля здоровыми добровольцами сразу после или через 2 ч после приема внутрь 10 мг амлодипина показал незначительное уменьшение абсорбции амлодипина. В связи с тем, что амлодипин имеет высокую связь с белками крови, а ирбесартан не выводится из организма при помощи гемодиализа, маловероятно, что при передозировке может быть полезен гемодиализ. Если произошла очень большая передозировка, следует начать активный мониторинг сердечной деятельности и дыхания. Необходимо частое измерение АД. Клинически значимое снижение АД вследствие передозировки амлодипина требует активного поддержания сердечно-сосудистой деятельности, включая придание возвышенного положения конечностям. Следует следить за объемом циркулирующей крови и выделением мочи. Может потребоваться введение сосудосуживающих препаратов для восстановления сосудистого тонуса и АД (при условии отсутствия противопоказаний к их введению). Внутривенное введение глюконата кальция может быть полезным в ликвидации последствий блокады кальциевых каналов. Взаимодействие с другими ЛС: Комбинация ирбесартана и амлодипина На основании фармакокинетических исследований, в которых ирбесартан и амлодипин принимались по отдельности и в комбинации, отсутствовали фармакокинетические взаимодействия между ирбесартаном и амлодипином. Не проводилось исследований по лекарственным взаимодействиям препарата Апроваск® с другими лекарственными средствами. Ирбесартан На основании данных исследований in vitro не должно ожидаться возникновения никаких взаимодействий с препаратами, чей метаболизм осуществляется с помощью следующих изоферментов цитохрома P450: CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. Ирбесартан преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, однако во время клинических исследований по изучению взаимодействия, когда ирбесартан принимался одновременно с варфарином, который метаболизируется с помощью изофермента CYP2C9, никаких значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. Фармакокинетические показатели ирбесартана не нарушаются при его одновременном применении с нифедипином и гидрохлоротиазидом. Ирбесартан не изменяет фармакокинетику симвастатина, который метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, или дигоксина (субстрата P-гликопротеина). Комбинация препарата Апроваск® с препаратами, содержащими алискирен, противопоказана у пациентов с сахарным диабетом или умеренно выраженной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м 2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Ингибиторы АПФ: Применение препарата Апроваск® в сочетании с иАПФ противопоказано пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано другим пациентам. На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия: заменителями соли, содержащими калий: калийсберегающими диуретиками или другими, способными повышать содержание калия в плазме крови лекарственными средствами (гепарин), иногда может значительно повысить сывороточное содержание калия, что требует тщательного наблюдения за показателями калия плазмы крови у пациентов во время лечения. У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией (вследствие приема диуретиков) или с нарушением функции почек одновременное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая селективные ингибиторы циклоооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с АРАII, включая ирбесартан, может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих АРАII и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Литий: на фоне совместного применения ирбесартана с препаратами лития было описано повышение концентраций лития в плазме крови и токсическое действие лития. У пациентов, принимающих ирбесартан совместно с препаратами лития, следует контролировать концентрации лития в плазме крови. Амлодипин Амлодипин безопасно сочетался с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами, альфа-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, нитратами длительного действия, нитроглицерином для подъязычного применения, НПВП, антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь. Данные in vitro исследований с человеческой плазмой крови показали, что амлодипин не влияет на связывание с белком дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина. Циметидин: одновременный прием амлодипина и циметидина не нарушал фармакокинетику амлодипина. Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мг грейпфрутового сока с одной дозой амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал достоверного влияния на фармакокинетику амлодипина. Силденафил: при одновременном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов независимо проявлял антигипертензивное действие. Аторвастатин: одновременный курсовой прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к недостоверным изменениям фармакокинетических показателей аторвастатина в состоянии достижения Css. Дигоксин: одновременный прием амлодипина с дигоксином не изменял концентрацию дигоксина в сыворотке крови или почечный клиренс дигоксина у здоровых добровольцев. Варфарин: одновременный прием амлодипина и не изменял протромбиновое время при приеме варфарина. Циклоспорин: фармакокинетические исследования с циклоспорином продемонстрировали, что амлодипин не оказывает достоверного воздействия на фармакокинетику циклоспорина. Такролимус: При одновременном применении такролимуса и амлодипина возможно увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Необходимо контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и при необходимости проводить коррекцию его дозы. Симвастатин: одновременное применение амлодипина с симвастатином может увеличивать экспозицию симвастатина, по сравнению с монотерапией симвастатином. При одновременном применении симвастатина и амлодипина необходимо ограничить суточную дозу симвастатина до 20 мг. Фармакологическое действие и фармакокинетика Фармакодинамические свойства каждого из активных веществ, входящих в состав препарата Апроваск®, ирбесартана и амлодипина, способствуют их аддитивному антигипертензивному действию при применении в комбинации по сравнению таковым при применении каждого этих препаратов в отдельности. Как антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА11), так и блокаторы "медленных" кальциевых каналов, снижают артериальное давление (АД) за счет снижения периферического сопротивления сосудов, блокада поступления кальция в клетку и уменьшение обусловленного воздействием ангиотензина II сосудосуживающего действия являются дополняющими друг друга механизмами. Ирбесартан Ирбесартан является селективным сильно действующим АРАП (подтип-AT1). Ангиотензин II является важным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), участвующим в патофизиологии развития артериальной гипертензии и в гомеостазе ионов натрия. Для проявления своего действия ирбесартан не нуждается в метаболической активации. Ирбесартан блокирует сильное сосудосуживающее и альдостерон-секретирующее действия ангиотензина II за счет селективного антагонизма к рецепторам ангиотензина II (подтипа-АТ1), находящихся в клетках гладкой мускулатуры сосудов и коры надпочечников. Ирбесартан не имеет агонистической активности по отношению к АТ1-рецепторам. Его аффинность к АТ1-рецепторам в 8500 раз больше, чем к АТ2-рецепторам (рецепторам, у которых не было показано связи с поддержанием равновесия [гомеостаза] сердечно-сосудистой системы). Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, ангиотензинпревращающий фермент [АПФ]), а также не влияет на другие гормональные рецепторы или ионные каналы в сердечно-сосудистой системе, участвующие регуляции АД и гомеостаза ионов натрия. Блокада ирбесартаном АТ1-рецепторов разрывает петлю обратной связи в ренин-ангиотензиновой системе, увеличивая плазменные концентрации ренина и ангиотензина II. При применении ирбесартана снижается плазменная концентрация альдостерона, однако при применении препарата в рекомендованных дозах не происходит существенных изменений содержания калия в сыворотке крови (среднее увеличение содержания калия в сыворотке крови составляет менее 0,1 м. Экв/л). Ирбесартан не оказывает значимого влияния на концентрации триглицеридов, холестерина или глюкозы в сыворотке крови. Ирбесартан не влияет на сывороточные концентрации мочевой кислоты или выведение мочевой кислоты почками. Антигипертензивный эффект ирбесартана отмечается после приема первой дозы со значительным развитием терапевтического действия в течение 1-2 недель лечения с максимальным эффектом, наступающим через 4-6 недель. В долгосрочных наблюдательных исследованиях эффект ирбесартана сохранялся более 1 года. Однократный прием ирбесартана в дозах до 900 мг в сутки вызывал дозозависимое снижение АД. Однократный прием ирбесартана в дозах 150-300 мг в сутки приводил к большему снижению систолического (САД)/диастолического (ДАД) АД (через 24 ч после приема дозы) в положении "лежа" или "сидя" (в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст.), чем при приеме плацебо. Эффект препарата через 24 ч после приема дозы составлял 60-70 % от соответствующего максимального снижения ДАД и САД. Оптимальная эффективность в отношении снижения АД в течение 24 ч достигается при однократном приеме препарата в сутки. АД снижается приблизительно в одинаковой степени в положении "стоя" и "лежа". Ортостатический эффект возникает редко, и, как и при применении ингибиторов АПФ, его возникновение может ожидаться у пациентов с гипонатриемией или гиповолемией. Антигипертензивное действие ирбесартана и тиазидных диуретиков является аддитивным. У пациентов, у которых не удается достигнуть целевых значений АД при монотерапии ирбесартаном, добавление к приему ирбесартана 1 раз в сутки небольших доз гидрохлоротиазида (12,5 мг) приводит к дополнительному (по сравнению с эффектом добавления плацебо) снижению САД/ДАД, определяемых через 24 ч после их приема, на 7-10/3-6 мм рт. ст, соответственно. Возраст и пол не влияют на эффективность ирбесартана. Как и в случае лечения другими лекарственными препаратами, влияющими на РААС, у пациентов негроидной расы наблюдается более слабое антигипертензивное действие при монотерапии ирбесартаном. Когда ирбесартан принимается с малыми дозами гидрохлоротиазида (например, 12,5 мг в сутки), антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы приближается к таковому у пациентов европеоидной расы. После отмены ирбесартана АД постепенно возвращается к исходному уровню. Синдрома "отмены" при прекращении приема ирбесартана не наблюдалось. Амлодипин Амлодипин является блокатором "медленных" кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина, который ингибирует трансмембранный транспорт ионов кальция внутрь клеток миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает частоту и выраженность приступов стенокардии, до конца не установлен, но амлодипин уменьшает ишемию миокарда за счет указанных ниже двух эффектов. 1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и за счет этого уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), так называемую постнагрузку. Так как частота сердечных сокращений при приеме амлодипина практически не увеличивается, это уменьшение нагрузки на сердечную мышцу уменьшает энергозатраты миокарда и его потребность в кислороде. 2. Механизм антиангинального действия амлодипина также, по-видимому, связан с расширением главных коронарных артерий и артериол, как в зонах миокарда с нормальным кровотоком, так и в ишемизированных зонах миокарда. Это расширение коронарных сосудов увеличивает доставку кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (при стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении "лежа" и "стоя" в течение 24 ч. Вследствие медленного начала своего действия амлодипин не предназначен для купирования гипертонических кризов. У пациентов со стенокардией однократный в течение суток прием амлодипина при выполнении пробы с физической нагрузкой увеличивает общее время выполнения физической нагрузки, время до начала приступа стенокардии и время до появления депрессии сегмента ST на ЭКГ на 1 мм. Кроме этого, прием препарата уменьшает суточное количество приступов стенокардии и суточную потребность в приеме таблеток нитроглицерина. При приеме амлодипина не наблюдалось каких-либо нежелательных метаболических эффектов или изменения концентраций липидов в крови. Амлодипин можно принимать пациентам с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Клинические доказательства эффективности комбинации ирбесартана и амлодипина с фиксированными дозами были получены в двух многоцентровых, проспективных, открытых исследованиях параллельных групп со слепой оценкой показателей эффективности: исследования I-ADD и I-COMBINE. Результаты обоих исследований продемонстрировали достоверно большую эффективность комбинаций с фиксированными дозами ирбесартана и амлодипина по сравнению с монотерапией амлодипином или монотерапией ирбесартаном. Фармакокинетика: Ирбесартан Ирбесартан является препаратом, активным при приеме внутрь, который не нуждается в биотрансформации для проявления своей активности. После приема внутрь ирбесартан быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация (Сmах) ирбесартана в плазме крови достигается через 1,5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность ирбесартана при приеме внутрь составляет 60-80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность ирбесартана. Ирбесартан приблизительно на 96 % связывается с белками плазмы крови и практически не связывается с форменными элементами крови. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 л/кг. После приема внутрь или внутривенного введения 14C ирбесартана на долю неизмененного ирбесартана в плазме крови приходится 80-85 % циркулирующей в системном кровотоке радиоактивности. Ирбесартан метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и окисления. Главным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6 %). Ирбесартан подвергается окислению, главным образом, с помощью изофермента цитохрома P450 - CYP2C9: изофермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме ирбесартана. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, обычно участвующих в метаболизме лекарственных средств, таких как изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1, и достоверно не индуцирует или ингибирует эти изоферменты. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3A4. Ирбесартан и его метаболиты выводятся, как печенью (с желчью), так и почками. После приема внутрь или после внутривенного введения 14C ирбесартана около 20 % радиоактивности обнаруживается в моче с небольшим остаточным количеством в кале. Менее 2 % дозы выводится почками в виде неизмененного ирбесартана. Период полувыведения (Т1/2) ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс при внутривенном введении ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, из которых 3,0-3,5 мл/мин приходится на долю почечного клиренса. Ирбесартан при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает линейной фармакокинетикой. Равновесная концентрация (Css) достигается на третий день после начала приема препарата 1 раз в сутки. Наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (<: 20 %) на фоне курсового приема препарата 1 раз в сутки. У женщин с артериальной гипертензией, по сравнению с мужчинами с артериальной гипертензией, наблюдались более высокие (на 11-44 %) плазменные концентрации ирбесартана после однократного приема, однако на фоне курсового приема ирбесартана у женщин и мужчин не наблюдалось различий в накоплении ирбесартана или в его Т1/2. Не наблюдалось связанных с полом различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов пожилого возраста без артериальной гипертензии (мужчин и женщин) (65-80 лет) с клинически нормальной функцией почек и печени площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) и Cmax в плазме крови были приблизительно на 20-50 % выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет), однако Т1/2 у пациентов молодого и пожилого возраста были сопоставимыми. Не наблюдалось значимых, связанных с возрастом, различий в клинической эффективности ирбесартана. У пациентов негроидной расы с нормальными цифрами АД AUC и Т1/2 ирбесартана были приблизительно на 20-25 % выше, чем у пациентов европеоидной расы с нормальными цифрами АД, однако Сmax ирбесартана у них была практически одинаковой. У пациентов с почечной недостаточностью (независимо от ее степени тяжести) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика ирбесартана существенно не изменяется. Ирбесартан не удаляется из крови с помощью гемодиализа. У пациентов с печеночной недостаточностью вследствие цирроза печени легкой или средней степени тяжести фармакокинетика ирбесартана значительно не изменяется. Исследования эффективности и безопаснос

Модель:

RUR 601

Модель:

RUR 631

Этот сборник заданий является первой ступенью методики индивидуального обучения KUMON. Занимаясь по тетради, ребёнок потренирует пространственное мышление и творческие способности, научится координировать работу пальчиков, а также поймет, что такое форма, цвет и размер. Дети, которые уже работали с тетрадью "Давай клеить!", смогут закрепить и развить приобретенные навыки. Сначала ребёнок будет играть с наклейками, как хочет, потом научится приклеивать их на участки определённой формы, а после этого перейдёт к работе с клеем. Параллельно с тетрадью "Давай клеить! Забавные животные" можно: осваивать навык работы с ножницами по тетради "Учимся вырезать"; учиться закрашивать фигуры и рисовать по тетради "Учимся рисовать"; начать знакомиться со счётом по тетради "Учимся считать от 1 до 30". Серия «Первые шаги» разработана для детей от 2 лет. Задания в тетрадях направлены на развитие мелкой моторики рук, а также навыков работы с ножницами, клеем и восковыми карандашами. Важно! Рекомендуемый возраст на тетради указан для ориентира. Выбирайте пособие, учитывая индивидуальные особенности ребенка: может ваш малыш младше 2 лет, но уже готов к занятиям с восковыми карандашами или старше, но ему не помешает дополнительная тренировка мелкой моторики

Модель:

RUR 150

SOLOMEYA Профессиональный полировщик со смыслом "Ок, но сначала кофе" 400/300 Professional File Magic Shiner 400/300 Бафы и полировщики для ногтей

Модель:

RUR 8800

• Забудьте про неровный загар, сухость и шелушение! • Это легендарное масло для загара содержит ценный экстракт аннато (помадное дерево), который воплощает в себе насыщенное карибское лето. Араваки традиционно используют тёмно-красные семена помадного дерева с их высоким содержанием провитамина А в качестве солнцезащитного средства, которое стимулирует образование меланина и собственные защитные механизмы кожи. • Благодаря этой смеси из изысканных масел растительного происхождения с натуральными экстрактами вы загорите легко и быстро; ваш загар будет ровным и красивым, а кожа бархатистой и ухоженной. • Масло помадного дерева не только придаст коже соблазнительный бронзовый оттенок, но и защитит её от солнечных ожогов, укусов насекомых и солёной воды. • Большой бутылки масла хватит на всю семью! Способ применения Начинайте применение Масла помадного дерева SPF6 за 7–10 дней до начала отпуска. Чем светлее кожа, тем раньше нужно начать подготовку к солнечным ваннам. Перед выходом на пляж сначала тонким слоем нанесите Масло помадного дерева, а затем солнцезащитное средство со степенью защиты в зависимости от фототипа вашей кожи (SPF 10, 15 или 30). На хорошо загорелую кожу Масло помадного дерева SPF6 можно наносить соло. ВНИМАНИЕ! В состав Масла входит чистое негидрогенизированное масло кокосового ореха. Оно не содержит стабилизаторов и эмульгаторов и «замерзает» при температуре ниже 25°C. Чтобы масло «оттаяло», достаточно на короткое время поместить флакон в тёплую воду (не выше 40°C)! Эта манипуляция не оказывает влияния на высокое качество продукта!